Az egyházmegye létrejötte előtt már jelentős keresztény hagyományokkal rendelkezett a püspökség székvárosa. A terület római kori központja, Pécs elődje, Sopianae város volt, amely virágkora a 4. századra tehető. A 3. sz. végén (kb. 297) történt közigazgatási átszervezés nyomán, Pannonia Inferior tartomány D-i részéből kialakított, Valeria provincia polgári közigazgatásának székhelye lett. A 4. században jelentős keresztény közösség élt a városban, melynek impozáns emlékei a szakszerű feltárási és konzerválási munkák nyomán ma is látogathatóak. A legjelentősebb ókeresztény emlékek, amelyek a Világörökség részei, a dómtéren ill. a székesegyház közelében találhatóak: ókeresztény mauzóleum, Péter Pál és korsós sírkamrák, cella trichora stb. 430-ban a rómaiak a hunoknak engedték át Valéria tartományt, melynek következtében a település lakossága is elköltözött. A legújabb kutatási eredmények (Tóth Endre) alapján a keresztény lakosság kontinuitása nem mutatható ki: a város keresztény népessége nem érte meg a honfoglalást és a püspökség megalapítását. A népvándorlás időszakában az ókeresztény temetőt, sírépítményeket lakóhelyként használták az itt élők. Mára az is bizonyítottá vált, hogy a 9. századi forrásokban szereplő Quinque Basilicae és Quinque Ecclesiae helyneveket nem lehet Pécsre lokalizálni. Az első település Spalato és Knin között feküdt, míg a második helynév egy 11. századi hamis oklevélben szerepel, amelybe az akkor már létező középkori magyar város, latin neve alapján került. A püspökség megszervezése I. (Szt.) István királynak a fekete magyarok felett aratott győzelméhez (1008), majd az azt követő misszióhoz kapcsolható. A Szt. Péter apostolfejedelem tiszteletére szentelt egyházmegye alapítólevelét 1009. aug. 23-án állították Győrött, Azo pápai legátus jelenlétében. Az erősen interpolált, határleíró oklevél a somogyi konvent egy 1404-ben kelt átiratában maradt fenn. A püspöki székhely kiválasztásában minden bizonnyal nagy szerepe lehetett a város ókeresztény emlékeinek is. A dioecesis határai: É-on és Ny-on a veszprémi egyházmegyével volt határos; K-n a Duna jelentette a természetes határt, ám ekkor már a kalocsai egyházmegye is funkcionált; DNy-on csak a zágrábi püspökség felállítását (1091) követően került sor a határok kijelölésére. Az egyházmegye létrejöttét követően szerveződtek meg a területen a vármegyék: Tolna, Baranya, Pozsega, Valkó. A püspökség területén nyolc főesperesi kerület jött létre: a tolnai, a regölyi, a baranyai, a vátyi (a 13-14. sz. fordulójától székesegyházi), az aszúági, a valkói, a marchiai, és a pozsegai. - Első püspöke a franko-gall ill. lombard származású Bonipert lett, aki Fulbert chartres -i püspöktől, vélhetőleg a székesegyházi iskola számára, kérte Priscianus latin grammatikai munkáját. Halálát (1046) követően a székesegyházban temették el Orseolo Péter királyt.
Magyarország Szent Mór korában A Pannonhalmán tanult Mór püspök kezdte meg az 1064-ben leégett székesegyház újjáépítését, valamint ő készítette el az első magyarországi legendát, Szt. Zoerard - András és Benedek remeték életrajzát. Pécsett kialakuló tisztelete következtében 1848-ban boldoggá avatták. A tatárjárás előtt az egyházmegye kiemelkedő főpásztora volt Bár - Kalán nb. Kalán, aki III. Béla király kancelláriáját is irányította (1183-1186), majd Horvátország és Dalmácia kormányzását látta el (1193-1194), valamint rövid ideig választott esztergomi érsekként tevékenykedett. Ennek következményeként engedélyt kapott a pápától, hogy az érseki palliumot pécsi püspökként is viselhesse. A tatárok a székesegyházat és környékét is elpusztították, majd a 13. sz. közepétől elkezdődött a püspöki rezidencia és a vár kőből történő felépítése. 14. századi püspökei közül Neszmélyi Miklós alapította a székesegyház É-i oldalán az Aranyos Mária kápolnát; a német származású Koppenbachi Vilmos, I. (Nagy) Lajos király titkos kancellárja, jelentős szerepet játszott az 1367-ben alapított pécsi egyetem alapításában, amelynek első kancellárja lett; az arisztokrata származású, Alsáni Bálint királyi diplomataként tevékenykedett, 1384-ben a pápa bíborossá kreálta. A 15. század püspökei közül Albeni Henrik (1421-1444) a káptalan konszenzusával alapította a székesegyház oldalához épített, Szt. Móric és vértanútársai tiszteletére szentelt kápolnát, amely javadalmát 4 székeskáptalani javadalommal egyesítette és a mindenkori székesegyházi hitszónok részére kötötte le. Janus Pannonius a kiváló humanista költő is a pécsi püspöki méltóságra emelkedett (1459-1472). Csáktornyai Ernuszt Zsigmond püspök (1473-1505) Mátyás király kincstartójaként tevékenykedett, és a püspökvár megerősítése is az ő nevéhez fűződik. Szatmári György (1505-1521) királyi kancellár, a későbbi esztergomi érsek, nevéhez fűződik a püspöki palota és az ún. Aedes Sacmarianae , reneszánsz stílusú átépíttetése. Csulai Móré Fülöp püspök (1523-1526) a mohácsi csatatéren vesztette életét. Várallyai Szaniszló püspöksége (1541-1548) idején, 1543. július 20-án foglalták el a törökök Pécsett, majd ezt követően az egész egyházmegye területe fennhatóságuk alá került. Az egyházmegye területén mintegy 529 templomos hely, plébánia működött a 14. század elején. Három káptalan működött a területén: Pécsett a Szt. Péterről nevezett székeskáptalan és a Keresztelő Szt. János társaskáptalan, míg Pozsegaszentpéteren a Szt. Péter kollegiális egyház. A szerzetesrendek is megtelepedtek az egyházmegyében, így a bencések, a ciszterciek, az ágostonos kanonokok, a premontreiek, az ágostonos remeték, a pálosok, a domonkosok, a ferencesek, a kármeliták, a lovagrendek közül a templomosok és a johanniták létesítettek rendházakat. Pécsett mind a négy kolduló rend megtelepedett a középkor folyamán, amely a városon kívül csak Budán mutatható ki. Az a középkor folyamán a pécsi volt az ország egyik leggazdagabb egyházmegyéje.
