Klimo György még életében utódjául jelölte ki Dezeritzki Országh András címzetes püspököt. A kanonoki testület egyhangúlag őt választotta meg káptalani helynöknek, ám Országh elutasította a kinevezését. Ekkor a káptalan a helynöki tisztséggel Nunkovits György olvasókanonokot bízta meg. Klimo halálával egy merőben új közjogi helyzet állt elő, ugyanis a püspökök ezt követően nem viselték a főispáni méltóságot. Így a város újult erővel kezdhetett hozzá a szabad királyi rang megszerzéséhez. A több évtizedes küzdelem 1780. január 21-én meghozta gyümölcsét: Mária Terézia aláírta a város szabadítólevelét, ezzel egyetemben megszüntette a püspöki, káptalani, székesegyházi és szemináriumi joghatóságot, valamint a püspök főispánságát is. Az új püspököt 1780. június 23-án nevezték ki az egyházmegye élére, Eszterházy Pál László (1780–1799), egykori pálos rendfőnök személyében.
II. József egyházpolitikai rendeletei egyrészt az egyház hatókörének megnyirbálásával, másrészt a szerzetesrendek egy részének – köztük a pálosrend – feloszlatásával súlyos terhet róttak rá. Emellett tevékenyen részt vett az egyházmegye kormányzásában: mintegy 30 templomot építtetett. A copf stílusú püspökszentlászlói kastélyt 1797-ben emeltette, ezzel egyidejűleg itt templom is épült. A pécsi és a mohácsi püspöki lakot kibővíttette. Halálát követően, 1799 és 1807 között, a püspöki szék üresedésben volt. A zűrzavaros politikai helyzet és a francia háborúk közeledő veszélye miatt 1807. augusztus 1-jén Görgey Márton (1807. augusztus 1 – augusztus 23.) esztergomi érseki helynök kapott kinevezést Pécsre, ám korai halála miatt el sem foglalhatta posztját. Még ebben az évben nyert kinevezést Király József (1807–1825) esztergomi kanonok. Jelentős humanitárius alapítványokat tett: a katolikus ifjúság nevelésére iskolai ösztöndíjat alapított. Az ő kezdeményezésére, egy alapítvány által minden évben a mohácsi csata napján – augusztus 29-én, „nyakavágó keresztelő szent János” napján – emlékmisét és beszédet tartanak az elesett hősök lelki üdvéért Mohácson magyar, német és horvát nyelven. Az egyházmegye elaggott papjai intézete számára 10 000 forintot adományozott. A pozsonyi zsinaton a Káldy-fordította szentírás megjobbítására alakult bizottság elnöke volt. Az 1820-as rendelet alapján megtiltotta a további temetkezéseket a Székesegyház talajába, ekkor alakították ki a püspöki és a káptalani kriptát is. Ma is fontos dokumentumok az 1810–1811-ben folytatott egyházlátogatásainak jegyzőkönyvei (canonica visitatio). Három esztendei vacantiát (1825–1828) követően báró Szepesy Ignác (1828–1838) került Erdélyből a püspöki székbe. Felismerve a helyzetet, azonnali lépéseket tett a város felsőoktatási problémáinak megoldása érdekében. A győri főiskola Pécsre helyezése azonban nem sikerült, de Szepesy nem adta fel a harcot. Benyújtotta engedélykérelmét egy jogi-filozófia fakultás felállítására a papi szemináriumon belül. Nem titkolt szándéka az volt, hogy nyilvános főiskolává emeli intézményét, s ennek érdekében egy 100 000 forintos alapítványt tett. A várostól kapott telken felépíttette Piacsek József tervei alapján a Joglíceum épületét, amely az 1832-es átadástól kezdve a Klimo György által alapított Püspöki Könyvtár épülete lett. A jogi fakultás részére megvásárolta a pálosok egykori raktárnak használt templomát, és a mellette álló épületet, amelyet szertárral és nyomdával látott el. Megalapította a püspöki tanítóképzőt, a dóm előtti teret átengedte a város lakóinak sétatér céljára. Saját költségén a líceum számára nyomdát rendezett be. Az 1825. szeptember 14-i országgyűlésen elsőként szólalt fel magyar nyelven. Ezek mellett a legnagyobb tette a Szentírás hat kötetes új kiadása volt.
Őt Scitovszky János (1838–1848) rozsnyói püspök követte az egyházmegye élén. Célja a hitélet emelése volt, évente látogatást tett a megye iskoláiban és anyagilag támogatta azokat. Oktatási reformjának egyik pontjaként a püspöki tanítóképzőben bevezette a „mezei gazdaság-elméleti tan” oktatását. A város hírnevét emelte az 1845-ben védnöksége alatt Pécsett megrendezett Magyar Orvosok és Természetvizsgálók VI. nagygyűlése is. Legjelentősebb tette a Miasszonyunk apácarend Pécsre telepítése, valamint a Szent Mór-kultusz bevezetése volt. Magyar-német-horvát nyelvű szentírást adatott ki. 1849-ben a hercegprímási cím mellett a pécsi püspöki címét is használta, amelyről csak 1852 januárjában mondott le. Girk György (1853–1868) érseki helynök követte az egyházmegye élén 1853-ban. 1863-ban három napos egyházmegyei zsinatot tartott, melynek dokumentumait egy könyvben tette közzé. 40 000 forintos költséggel kisszemináriumot alapított. A Páli Szent Vince és Marillaci Szt. Lujza alapította Irgalmas Nővéreket, az ún. „szürke nénéket”, ő telepítette le Pécsett.
Dulánszky Nándor (1877–1896) nagy tettvággyal érkezett Pécsre: a dómépítés stílusának európai tanulmányozása után a pécsi bazilika átépíttetése vette kezdetét 1882 és 1891 között, olyan neves építőművész irányítása alatt, mint Friedrich Schmidt , a Rathaus akkori építője. Az egyházi zene megújítása is nevéhez fűződik: száműzte a zenés miséket, helyette a gregorián énekiskola növendékei kaptak helyet a szűk kóruson. Sok figyelmet szentelt a papnevelő intézetnek, valamint a nőnevelésnek. Az egyházmegyében tíz helyen létesített kisebb leánynevelő intézetet, leányotthont. A tanítóképzőkön rendezte a tanári fizetéseket. 1882-ben 1288 Ft alap letétele után, évente 100 Ft-ot juttatott a Legényegylet számára, az iparos ifjak lelki megmentése érdekében. Nevéhez fűződik a Katolikus Kör létrehozása is. 12 tanulónak pedig ingyen étkeztetést biztosított a püspöki rezidencián. Szóbeli és pénzbeli buzdításával hozzájárult a Szent Pál Társulat második megalapításához. Nagy gondot fordított a püspöki könyvtár ügyeire is. 10000 Ft-tal támogatta az agg papok segélyalapját. 1896-ben bekövetkezett halála után, egy évig megint betöltetlen volt a püspöki szék.
1897-ben Hetyey Sámuelt (1897–1903) nevezte ki az uralkodó. Lelkesen vetette bele magát az egyházi munkába. Egy nagy összegű alapítványt tett egy felállítandó egyetem ügyének elősegítésére. A szentlászlói püspöki nyaralót renováltatta 1898-ban, s ekkor hozta létre a híres 6 holdas arborétumot is.
